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Sviluppare modelli predittivi del comportamento meccanico e della perfusione nel fegato sano e fibrotico: ne abbiamo parlato con la Dott.ssa Baronti del laboratorio D.I.C.C.A. – Università di Genova

 

– Buongiorno Valeria, qual è stato il tuo percorso accademico e quale ruolo ricopri attualmente all’interno del D.I.C.C.A.?
Mi sono laureata in Bioingegneria per la salute nel 2010 presso l’Università degli Studi di Genova e ho elaborato presso l’Azienda Ospedaliera San Martino di Genova la tesi specialistica in Bioingegneria per la Salute dal titolo Progettazione di una sala operatoria ibrida per un DEA di II livello: ristrutturazione al Pronto Soccorso dell’Ospedale San Martino di Genova.
Dopo la laurea, ho svolto uno stage di tre mesi presso la stessa struttura dove avevo elaborato la tesi specialistica; ho lavorato poi per due anni nel settore dell’ingegneria clinica e a gennaio 2013 ho iniziato il dottorato di ricerca in Fluidodinamica e processi dell’ingegneria ambientale presso il laboratorio di Ingegneria dei materiali del dipartimento DICCA; attualmente sto frequentando l’ultimo anno

 

– Qual è l’ambito specifico della tua ricerca? Quali sono gli obiettivi/l’oggetto della tua indagine?

La mia ricerca è volta allo sviluppo di modelli predittivi del comportamento meccanico e della perfusione nel fegato sano e fibrotico.
Il fegato, infatti, svolge una serie di processi fondamentali tra cui la detossificazione delle sostanze tossiche sia endogene sia esogene: il filtraggio del sangue è uno dei processi più importanti per la prevenzione dalle malattie.
Nei paesi occidentali le malattie del fegato sono tra le poche ad avere un tasso di mortalità in crescita, causano la morte delle cellule epatiche e innescano il processo di fibrosi dell’organo; essa a sua volta può portare alla cirrosi epatica a cui, nel 20% dei casi, si sovrappone il cancro del fegato.
In presenza di fibrosi il sangue non riesce a circolare bene all’interno del fegato, si creano quindi dei circoli alternativi che determinano il formarsi di grosse vene a livello dell’esofago e dello stomaco: tali vene possono rompersi determinando delle emorragie talvolta mortali. La presenza di fibrosi e la possibile evoluzione cirrotica modificano le proprietà meccaniche e la struttura vascolare del fegato, per cui la microcircolazione si deteriora e i tessuti epatici non riescono a ricevere una corretta alimentazione e quantità di ossigeno.

L’obiettivo della ricerca è fornire alla comunità medica una simulazione del modo in cui la presenza di zone fibrotiche può intaccare il corretto funzionamento del fegato. Abbiamo quindi deciso di focalizzarci sullo sviluppo di un materiale artificiale su cui effettuare misure meccaniche e testare modelli teorici: oltre a permettere di lavorare in condizioni controllate, esso consente di ovviare alla difficoltà di testare direttamente il tessuto epatico.

DICCA_Unige_sviluppo materiale artificiale per prove di indentazione

Materiale artificiale sviluppato per le prove di indentazione

Nello specifico, le caratteristiche che tale materiale deve avere riguardano:
•    proprietà meccaniche (elastiche, viscose) simili a quelle del tessuto epatico;
•    porosità.
È molto importante che il materiale sia poroso per effettuare prove di perfusione e compressione variando i valori della pressione e della portata in ingresso. Le prove sperimentali sono inoltre accompagnate da simulazioni numeriche.

 

– Quali test conduci e con quali macchine? È necessaria una preparazione specifica per questi ultimi?

Sto effettuando test in perfusione e di indentazione sui materiali artificiali a base di poliuretano sviluppati presso il laboratorio di Ingegneria dei materiali dell’Università di Genova.
Inizialmente abbiamo sviluppato campioni non porosi per verificare che il materiale utilizzato fosse idoneo ai nostri scopi; per fare ciò abbiamo miscelato il poliolo e l’isocianato per mezzo di una centrifuga, dopodiché abbiamo colato la soluzione in forma liquida, lasciandola polimerizzare nello stampo.
Per rendere i campioni porosi abbiamo utilizzato il materiale in forma granulare, unito mediante l’utilizzo di un legante. In questo caso abbiamo fatto diverse prove per determinare la percentuale di legante necessaria a ottenere un campione con la rigidezza da noi ricercata; i campioni porosi sono stati poi sottoposti a prove meccaniche statiche di compressione. Il modulo elastico ottenuto, cioè il rapporto tra lo sforzo applicato e la deformazione derivante, è di circa 6 kPa, valore simile a quello del tessuto epatico sano.
Per effettuare le prove di perfusione abbiamo utilizzato un set-up sperimentale formato da pompa peristaltica, che permette di regolare la portata da 0 a 78 ml/min, un sensore di pressione a monte del campione e una camera d’aria per smorzare le oscillazioni.
Prima abbiamo reso impermeabile la superficie esterna dei campioni utilizzando del poliuretano in forma liquida, poi abbiamo perfuso il campione con forma pressoché cilindrica attraverso un foro sul lato curvo, il fluido quindi viene drenato attraverso un secondo foro, in posizione diametralmente opposta al primo.

zwick roell_macchine di prova materiali_Zwick z 0.5

La macchina di prova Zwick z 0.5 con cui vengono effettuate le prove nel laboratori D.I.C.C.A – Unige

 

Le misure meccaniche di indentazione sono misure di compressione nelle quali non viene compressa tutta la superficie del campione, ma solo la parte sottostante l’indenter ovvero la parte dello strumento a contatto con il campione. Queste prove meccaniche permettono di ottenere un valore del modulo elastico del campione testato: sono state effettuate utilizzando la macchina di prova Zwick Roell Z0.5, uno strumento con un carico massimo di 500 N con un set-up sperimentale che ha permesso di modificare i parametri in modo veloce e intuitivo tramite il software testXpert II.

 

 

 

–  Come descriveresti le prove effettuate a una persona “non addetta ai lavori”?

Le prove di perfusione sui materiali artificiali sono state effettuate per ottenere un valore della permeabilità, vale a dire la proprietà dei materiali che rappresenta la capacità di essere attraversati dai fluidi, e studiare la perfusione nel lobulo epatico.
In ogni test abbiamo aumentato e poi diminuito il valore della portata. I dati acquisiti sono stati elaborati da un programma in Labview che permette di comandare la pompa peristaltica e acquisire i valori di pressione risultanti. Abbiamo testato diversi campioni e, per ottenere una misura della permeabilità del materiale, le prove sperimentali sono state accompagnate da una simulazione numerica. Il confronto tra i dati sperimentali e numerici ha permesso di stimare un valore della permeabilità pari a: ≈ 10-10  m2. Questo dato è più elevato rispetto a quello che ci si aspetta da un fegato sano, però il parametro fondamentale è l’elasticità: diminuendo la permeabilità si otterrebbe un materiale più rigido che quindi avrebbe un modulo elastico più elevato di quello di un fegato sano.
Le prove di indentazione sono state effettuate su campioni perfusi con acqua che sono stati compressi con differenti valori di pressione in ingresso fra 0 e 10 cm H2O (step di 2 cm di H2O) per studiare il comportamento poro-elastico nella condizione non drenata.
Abbiamo inserito nei campioni un tubo in ingresso e uno in uscita usando gomma siliconica; il tubo in ingresso è stato collegato a un serbatoio d’acqua inizialmente posizionato alla stessa altezza del tubo di ingresso del campione (p = 0 cm H2O) e per ogni prova è stato sollevato di 2 cm; il tubo in uscita è stato chiuso. I campioni sono stati deformati fino al 10% della loro altezza con un tempo di rilassamento di circa 5 minuti per ogni step di pressione per permetterne la stabilizzazione. I valori ottenuti sono stati elaborati per ottenere il valore del modulo elastico.
Abbiamo riscontrato che questo valore aumenta con la deformazione in tutta la gamma di pressioni applicate e il modulo a basse deformazioni è abbastanza simile a quello del tessuto epatico (circa 5 kPa).
Attualmente stiamo effettuando ulteriori prove di compressione variando diversi parametri, tra cui la velocità di compressione, per ogni valore della pressione per indagare se la velocità può influire sul valore del modulo elastico. Successivamente applicheremo a questi risultati un modello in grado di prevedere qualitativamente e quantitativamente i risultati delle prove di indentazione sui campioni perfusi.
Se nel fegato umano ci sono zone fibrotiche, si ha un aumento del valore della pressione del sangue all’interno. Stiamo cercando di capire la correlazione tra il modulo elastico e la pressione di perfusione. Aumentando la pressione in ingresso c’è anche un aumento del modulo elastico, proprio come accade nel fegato umano (il modulo elastico aumenta all’aumentare della pressione e anche della compressione; quando parliamo di modulo elastico, facciamo riferimento alla scala di Ishak per la valutazione della fibrosi). Avremmo potuto lavorare solo numericamente, ma visto che siamo riusciti a sviluppare questo materiale abbiamo deciso di condurre anche prove sperimentali.

– Ad oggi, quali sono le evidenze emerse dai tuoi studi? Quali le possibili linee di sviluppo?

Le prove in perfusione effettuate su diversi campioni mostrano un valore della permeabilità pari a ≈ 10-10  m2 e si può osservare come al variare della portata cambi il valore della pressione (è stato lasciato al campione un tempo necessario affinché si stabilizzi) in ingresso, mentre quello in uscita rimane pressoché costante. Con le simulazioni numeriche puntiamo a simulare il tessuto fibrotico per mimarne i cambiamenti nel tessuto perfuso e a valutare quanto la presenza di zone fibrotiche possa intaccare il corretto funzionamento del fegato. Ciò rappresenterebbe una buona informazione anche per la comunità medica.
I campioni soggetti a test di indentazione mostrano un modulo elastico crescente con la deformazione e la pressione, quindi hanno un comportamento simile a quello del tessuto epatico; risulta necessario fare ulteriori esperimenti e applicare ai risultati un modello matematico di deformazione in modo da fare valutazioni qualitative e quantitative dei risultati delle prove di indentazione sui campioni perfusi.

– Quali sono le sfide principali a cui devi far fronte quotidianamente, anche alla luce delle nuove tecnologie e del panorama mondiale? Quali, invece, gli scenari futuri?
La ricerca in questo settore è costantemente in evoluzione per cui è necessario tenersi  aggiornati sui progressi in atto. Stiamo collaborando con aziende che operano in settori affini all’ambito della mia ricerca e i risultati della mia attività di ricerca sono stati presentati a Gent al Congresso AMBA – Advanced Materials for Biomedical Applications lo scorso novembre , verranno esposti a Cracovia al Congresso ESB – European Conference on Biomaterials di agosto e al Congresso AIMETA – Associazione Italiana di Meccanica Teorica e Applicata di Genova che si terrà a settembre.